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Nació Pampa, la primera ternera clonada en Argentina

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Logro de científicos argentinos: forma parte de un programa para producir fármacos

Agosto 6 de 2002

Nació Pampa, la primera ternera nacida en
Argentina obtenida por clonado de una célula fetal

En el mundo sólo unos pocos países fueron capaces de clonar vacunos

El proyecto, que demandó una gran inversión, ubica a la Argentina a través de Bio Sidus entre los nueve países del mundo que fueron capaces de clonar vacunos.

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El principal objetivo del desarrollo está orientado a la obtención de medicamentos para ser aplicados en medicina humana.

El 6 de agosto de 2002, luego de 278 días de preñez, nació Pampa, la primera ternera argentina obtenida por clonado de célula fetal (fibroblasto extraído de piel).

La ternera, de raza jersey, nació en un campo de la Provincia de Buenos Aires por operación cesárea. Un equipo de veterinarios especialmente asignados por Bio Sidus fue el encargado de atender el alumbramiento. La ternera pesó 37 kg. y midió 87 cm de alto y 1 m de la cruz al coxis.

Objetivo: medicamentos para más gente a un menor costo

La historia que lleva al nacimiento de Pampa se inició hace más de 6 años, cuando Bio Sidus decidió encarar un proyecto para obtener medicamentos basados en proteínas recombinantes secretadas en leche de bovinos, con el objetivo de lograr una notable reducción en los costos de producción lo cual se traduciría en que el producto estuviera al alcance de mucha más gente.

El proyecto, basado en la técnica de clonado de animales de granja, se enfocó en su primera etapa en la obtención de animales productores de leche que contenga la proteína humana hGH u hormona de crecimiento. La hGH desempeña un papel importantísimo en el tratamiento del enanismo hipofisario, entre otras enfermedades.

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Agradecemos la información suministrada por la Lic. Vanesa Barraco, Jefe de Relaciones Institucionales y Comunicaciones del Grupo de Empresas Farmacéuticas Sidus.
A futuro Bio Sidus piensa llegar a producir también por este método el factor activador tisular de plasminógeno humano o tPA, potente fibrinolítico de amplia utilización en el tratamiento del infarto agudo de miocardio.

En la actualidad, algunos de estos medicamentos se fabrican por medio de sistemas de cultivos celulares o bacterianos que, si bien son efectivos, implican que el producto tenga un elevado costo y, por lo tanto, una utilización restringida.
Seis años de trabajo e investigación

Durante varios años, en Bio Sidus se probaron diversas estrategias, hasta que a principios de 2001, se comenzó a trabajar en la tecnología de transferencia nuclear, más
conocida como

clonación, que es hoy en día la técnica más adecuada para realizar esta tarea.

Bio Sidus desarrolló esta tecnología que permite obtener en el laboratorio, a partir de cualquier célula de un animal adulto (también pueden usarse células fetales), un embrión que se transformará en un adulto genéticamente idéntico al animal dador de la célula original.

La conocida oveja Dolly fue el primer ejemplo mundial del éxito de esta tecnología. Hoy el nacimiento de PAMPA categoriza y prestigia, a través de Bio Sidus, a la ciencia y la tecnología aplicada en Argentina.
La tecnología

En términos simples, se extrae el núcleo de un óvulo bovino y se lo reemplaza por el núcleo de una célula del animal que uno desea "copiar".

Se induce entonces a este nuevo óvulo a dividirse y cumplir las funciones de un embrión.

Este embrión se implanta en el útero de una madre nodriza y los tiempos biológicos llevarán al nacimiento del nuevo individuo.

Si en el proceso del laboratorio, con el que se obtiene el embrión, se incluye un paso de inserción de un gen humano de interés (reprogramado), el animal que nazca será capaz de producir y secretar en la leche, una proteína humana producto de la expresión del gen insertado.

Los científicos de Bio Sidus se fijaron como meta la producción de la hormona de crecimiento.

Solamente en Argentina alrededor de 1000 niños que padecen enanismo hipofisiario utilizan este producto, un medicamento de elevado costo cuya utilización cambia por completo el curso de esta patología.

Esta molécula se obtiene actualmente mediante el empleo de técnicas de recombinación de ADN a partir de la transformación de bacterias, prescindiendo así de la necesidad de contar con donantes cadavéricos.
De esta forma, es posible disponer de cantidades suficientes de hormona de crecimiento humana para su uso terapéutico, que cuenta con la pureza requerida para un biofármaco.

Bio Sidus exporta hGH a América Latina y algunos países de Asia.

Ahora bien, para que esta proteína pueda producirse en la leche de un animal, es necesario que se cumplan una serie de pasos:
• Dominar la tecnología de clonado de la especie animal elegida.
• Insertar el gen humano de interés en un embrión vacuno
• Conseguir, con este embrión, preñar una vaca hecha receptiva. (Es importante señalar que se llama receptiva a la vaca que ha sido preparada y estimulada para que pueda implantársele un embrión y generar una preñez adecuada).
• Que el animal que nazca tenga este gen "programado" para que funcione en sus glándulas mamarias, sintetizando allí y secretando en su leche la proteína humana.
• Desarrollar sistemas de purificación para separar la proteína buscada de los otros componentes de la leche, obteniendo un medicamento inyectable, seguro y eficaz para tratamientos de seres humanos.

El Dr. Carlos Melo, Gerente de Desarrollo de Bio Sidus y responsable del proyecto, subrayó que: "para llevar adelante este desarrollo se eligió utilizar vacunos en función de su alta productividad láctea. Aunque tienen tiempos biológicos mucho más largos que los de otras especies, también adecuadas, como cabras y ovejas".

El Director Ejecutivo de Bio Sidus, Dr. Marcelo Criscuolo, nos comenta que "El cronograma de trabajo preveía formar, en la primera mitad de 2001, los recursos humanos y equipamiento de laboratorio necesarios, para tratar de obtener preñeces de clones no transgénicos y, una vez conseguido esto, comenzar a trabajar en la obtención de transgénicos. En nuestro esquema original de trabajo planificamos lograr los primeros nacimientos de clones a fines de 2002 y los de transgénicos a mediados de 2003. A partir de entonces será necesario esperar 3 años y medio para que los animales sean adultos y produzcan la leche necesaria para obtener el producto. Luego deberá desarrollarse la purificación de la proteína humana y hacer, con ésta, las pruebas de seguridad y eficacia que permitirán, finalmente, lograr el éxito buscado: la aplicación del producto al tratamiento de pacientes".

Para llevar adelante el proyecto se montó un laboratorio especializado en el trabajo de clonado de animales y, a principios de 2001, se comenzó con esta nueva etapa de desarrollo. Para ello Bio Sidus formó un equipo de trabajo con expertos en múltiples áreas del conocimiento.


El proceso paso a paso:

1. El punto de partida para la obtención de vacunos transgénicos es el desarrollo de células de vaca que posean los genes que dirigen la producción de la proteína de interés. En esta primera etapa del proceso, se emplean técnicas de ADN recombinante para introducir los genes humanos en el genoma de células vacunas. Estas se mantienen estables en el laboratorio, y se seleccionan las que incorporaron efectivamente el gen humano.

2. Luego se obtienen óvulos de vaca no fecundados y se les quita el núcleo, permitiendo que sea reemplazado con el núcleo de las células genéticamente modificadas. De esta forma, se generan embriones transgénicos que han de ser implantados en los úteros de hembras receptoras. Ya adultas, las vacas que se desarrollen a partir de estos embriones serán capaces de producir en su leche la hormona de crecimiento humana u otra proteína según el gen insertado.


Primeros Intentos

Los primeros intentos de clonado en Bio Sidus se realizaron a partir de células de piel de un toro Aberdeen Angus. El 28 de enero de 2002, llegó a término la preñez que daría origen al primer ternero clonado latinoamericano obtenido a partir de células de un animal adulto. Desafortunadamente el animal falleció durante el parto, lo que es un hecho común para la escasa experiencia internacional en este tipo de eventos.

Para Bio Sidus esto significó un importante hito ya que "comprobamos nuestra capacidad de generar vacunos clonados. Desde ese momento nos propusimos obtener clones utilizando, como células de partida, fibroblastos fetales de hembras, pero de raza Jersey, lo que nos garantizaría la obtención de una buena productora de leche, originada en las células más jóvenes y vitales posibles. Fue así que llegó Pampa", comenta el Dr. Criscuolo.

Se prevé que los próximos animales que nazcan incluyan el gen humano codificante para la hormona de crecimiento. Podrán entonces, producir esta proteína de uso terapéutico en su leche.


La clave: sortear exitosamente los problemas

Durante todo el desarrollo hubo que sortear múltiples problemas y distintas etapas:

a) Fue necesario tener un rodeo de no menos de 200 vacunos hembras de las cuales cada semana alrededor de 15 de ellas fueron tratadas para ser receptivas y disponer así de nodrizas en modo continuo.

b) El buen estado sanitario de los animales y su cuidado general fueron temas rigurosamente prioritarios.

c) Los animales obtenidos por fusión nuclear suelen ser más grandes, nacer anticipadamente y tener problemas de inmadurez en algunos órganos, por lo cual, hubo que fijar complejos protocolos de trabajo que tuviesen en cuenta estos factores.

d) La falta de experiencia en nuestro país hizo que, para resolver muchos de los pasos técnicos necesarios para el desarrollo, los científicos argentinos hayan tenido que aprender, experimentar y generar soluciones originales.

e) Se requirió de una gran inversión que fue y es costeada íntegramente por Bio Sidus.

f) Todos los equipos y drogas utilizadas son importados, por lo que debimos en muchos casos reemplazar la lentitud en la recepción de los materiales y su excesivo costo, con soluciones innovadoras e imaginativas, desarrollando métodos y reactivos nuevos que podemos preparar en nuestro laboratorio.

g) El equipo de investigadores debía funcionar perfectamente tanto en lo técnico como en lo humano. Este es un proceso en el que intervienen muchas disciplinas y cada uno debe hacer perfectamente su parte.

g.1) Un grupo trabaja en ingeniería genética preparando las construcciones adecuadas para que la hGH se produzca en el tejido mamario de la vaca. Este proceso de preparación y control de la construcción genética demanda muchos meses de trabajo y esfuerzo.

g.2) Dicha construcción es recibida entonces por otro grupo que cultiva en laboratorio las células a clonar y hace el proceso de inserción del gen humano en éstas.

g.3) Otros colaboradores obtienen ovarios vacunos de los que extraen ovocitos y los maduran in vitro. Los óvulos maduros y las células con el gen humano se pasan a un especialista en enucleación de óvulos y fusión celular que obtiene la primer célula del futuro clon y la activa, generando un verdadero embrión vacuno. Sigue luego un proceso de una semana en el que el embrión se desarrolla en incubadores especiales en el laboratorio, hasta llegar al estadio de blastocisto.

g.4)Un nuevo grupo entra en escena transportando en termos especiales estos embriones al campo, donde les serán implantados a las futuras nodrizas, preparadas por otros profesionales. Llega luego un período de 280 días de relativa calma, donde la gente del campo sigue cuidando intensamente al animal preñado

y los veterinarios monitorean, mediante ecografías y controles clínicos la etapa de gestación.

g.5) Finalmente, llega el nacimiento, que se hace mediante una operación cesárea para la que se requieren veterinarios preparados en el tema, junto a los que aguardan otros veterinarios, especializados en tratamientos y cirugías de emergencia para vacunos recién nacidos, y bioquímicos que hacen los análisis y pruebas de laboratorio necesarias.
Mientras tanto se hacen los tests genéticos del animal, para comprobar que efectivamente se trate de un clon y que sea transgénico según el caso. Comienza así la crianza de la ternera, lo que requiere el cuidado de otros colaboradores.

g.6) Cuando el animal produzca leche, será el turno de los expertos en proteínas. Deberán purificar la hormona de crecimiento humana, los farmacólogos harán la formulación farmacéutica y diferentes grupos multidisciplinarios harán las pruebas de eficacia y seguridad. Sólo entonces se solicitará a las autoridades sanitarias la autorización necesaria para su comercialización como fármaco.


Un equipo nacional de alta tecnología

El equipo que trabajó en esta tarea está compuesto por más de 50 personas, de los que nombraremos sólo a los líderes del proyecto.

Responsables del desarrollo:
Dr. Marcelo Criscuolo, Director Ejecutivo de Bio Sidus
Dr. Carlos Melo, Gerente de Desarrollo de Bio Sidus

Construcciones genéticas:
Dra. Aída Prync y los Dres. Norberto Judewicz, Nahuel Fernández y Marcelo Foti

Asesor en cultivos celulares:
Dr. Lino Barañao

Trabajo con ovocitos y embriones:
Dr. Claudio Santos

Aspecto clave de la fusión celular:
Dr. Daniel Salamone

Transferencias de embriones:
Dr. Carlos Munar

Coordinación general del trabajo veterinario:
Dr. Jorge Artuso

Coordinación general del trabajo de campo:
Ing. Carlos Werning.

Cirugías:
Dr. Roberto Salaberry.

Emergencias neonatológicas:
Dr. Guillermo Berra

Análisis genético de los clones:
Dr. Mario Poli
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